Lotario della famiglia dei Conti di Segni nacque a Gavignano nel 1160. Colto ed austero, Lotario studiò teologia a Parigi, alla prestigiosa scuola del monastero di S. Vittore, poi a Bologna si specializzò in diritto canonico sotto la guida di Uguccione da Pisa.

Nel 1189 venne nominato cardinale da Clemente III, poi, alla morte di Celestino III, salì al soglio pontificio con il nome di Innocenzo III, a soli 38 anni, l'8 gennaio 1198.

In lui il sapere giuridico si fuse presto con la meditazione ascetica ed una profonda esigenza di purificazione. Queste premesse diedero origine al trattato "De miseria umanae conditionis", più noto con il nome "De contemptu mundi" (il disprezzo del mondo).

Convinto assertore della teocrazia, cioè della supremazia del potere spirituale su ogni altra forma di potere, Innocenzo III, valutava attentamente tutti i riflessi politici del suo essere il rappresentante di Cristo sulla terra. Al papa, dunque, spettavano entrambi i poteri, spirituale e temporale, con la facoltà di delegare il potere temporale all'imperatore, semplice braccio secolare della Chiesa.
A causa della morte dell'imperatore Enrico VI, si trovò subito a dover prendere posizione fra i tre contendenti alla successione: Ottone di Brunswick, Filippo di Svevia e Federico II di Svevia, ancora bambino.

Morto Filippo di Svevia nel 1208, Innocenzo incoronò imperatore Ottone, ma già l'anno successivo lo scomunicò a causa delle pretese avanzate sul regno di Sicilia di cui era legittimo erede Federico II, che la madre, Costanza d'Altavilla, aveva saggiamente posto sotto la tutela papale già dal 1198.
Sconfitto nel 1214 a Bouvines, Ottone scomparve dalla scena politica e Federico II rimase l'unico pretendente legittimo al titolo imperiale.

Papa Innocenzo III si impegnò attivamente anche nel consolidare i confini dello Stato della Chiesa ed il potere effettivo del papato, ottenendo il riconoscimento di molti regni come feudi della Chiesa. La sua attenzione si volse anche alle crociate di cui, tuttavia, perse ben presto il controllo: la Quarta crociata, infatti, si risolse nella conquista di Costantinopoli a prezzo di violenze tali che costarono la scomunica ai Veneziani, mentre la crociata contro gli Albigesi, il ramo provenzale dell'eresia catara, terminò in un inutile massacro nel 1229 ad opera di Simon de Montfort.

Progetto di tutto il pontificato di Innocenzo III fu la riforma morale e disciplinare del clero corrotto e secolarizzato. Il papa diede, infatti, avvio, alla riforma della struttura diocesana della Chiesa e sostenne lo sviluppo degli Ordini francescano e domenicano.
Durante un viaggio a Roma San Francesco gli sottopose la regola che intendeva applicare alla sua nascente comunità monastica.
Narrano le cronache francescane che tutti i dubbi di Innocenzo III furono fugati da un sogno in cui il papa vide la chiesa di S. Giovanni in Laterano pericolante sostenuta solo dal santo. Questo episodio è rappresentato nel ciclo di affreschi giotteschi della Basilica superiore di Assisi.
L'approvazione della regola francescana da parte di Innocenzo III, tuttavia, fu solo il "primo sigillo" poiché fu pronunciata solo oralmente, senza che a questa seguisse una ufficiale bolla papale. L'approvazione ufficiale (la "seconda corona") venne soltanto nel 1223 ad opera del successore di Innocenzo III.

Il 16 luglio 1216, a Perugia Innocenzo III morì di malaria.
Sulla cattedra di Pietro salì, dopo soli due giorni, il cardinale Cencio Savelli, con il nome di Onorio III.